南京中医药大学金陵医院秦叔逵教授牵头的III期临床研究NOTABLE “尼妥珠单抗联合吉西他滨对比吉西他滨治疗KRAS野生型的局部晚期或转移性胰腺癌（摘要号LBA4011）入选了今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的口头报告与Best of ASCO，不仅是胰腺癌治疗领域的突破性进展，也向世界展现了中国肿瘤学术水平。
晚期胰腺癌是最致命的恶性肿瘤之一，对目前大多治疗方案无效，中位总生存期 (mOS) 只有 6~8个月。NOTABLE研究旨在评估尼妥珠单抗（抗EGFR人源化单克隆抗体）联合吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌K-RAS野生型患者的临床疗效和安全性。
局部晚期或转移性胰腺癌患者被随机分配接受尼妥珠单抗（400mg，每周一次）继以吉西他滨（1000 mg/㎡第 1、8 和 15 天，每4周1疗程）或安慰剂联合吉西他滨直至疾病进展或不可接受的毒性。主要终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。当比例风险假设不正确时，使用受限平均生存时间 (RMST)-Log 函数分析生存收益。
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共有92名中国患者被随机分配到尼妥珠单抗-吉西他滨 (n = 46) 或安慰剂-吉西他滨组 (n = 46)。在完整分析集（FAS，n = 82）中，尼妥珠单抗-吉西他滨组的mOS显著更长（10.9 个月 vs. 8.5 个月，通过RMST-Log检验p = 0.025，风险比[HR]，0.50，95%置信区间[CI]，0.06~0.94）。尼妥珠单抗-吉西他滨组的一年生存率为43.6%，安慰剂-吉西他滨组为26.8%，三年生存率分别为13.9%和2.7%。亚组分析显示，未经治疗的胆道梗阻患者（11.9个月vs. 8.5 个月,HR = 0.54,95%CI 0.33~0.88，p = 0.037）和无手术史（15.8个月vs. 6.0 个月，HR = 0.40,95%CI 0.19~0.84)。
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尼妥珠单抗-吉西他滨组的中位无进展生存期 (mPFS) 为4.2个月，而安慰剂-吉他滨组为3.6个月（HR = 0.56；95% CI 0.12 ~0.99；p = 0.013）；未治疗胆道梗阻的患者PFS显著延长（5.5 个月vs. 3.4 个月；p= 0.008）。两组的ORR无统计学差异（p > 0.05）。
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尼妥珠单抗-吉西他滨组和安慰剂-吉西他滨组的PFS
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尼妥珠单抗-吉西他滨组和安慰剂-吉西他滨组的ORR和DCR
尼妥珠单抗安全性良好，尼妥珠单抗-吉西他滨组的不良事件发生率与安慰剂-吉西他滨组相似。尼妥珠单抗-吉西他滨组最常见的3级TRAE 为中性粒细胞减少症 (11.1%)、白细胞减少症 (8.9%) 和血小板减少症 (6.7%)。没有4级TRAE。
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尼妥珠单抗-吉西他滨组和安慰剂-吉西他滨组的安全性
NOTABLE研究表明，尼妥珠单抗联合吉西他滨可提高K-Ras野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者的OS和PFS，特别是对于未治疗胆道梗阻的患者。尼妥珠单抗的安全性与安慰剂相似。
德国乌尔姆大学医学院的Thomas Seufferlein在大会上针对这项研究进行讨论，会后，他接受了我们的专访。Dhn帝国网站管理系统
Seufferlein博士专访音频：00:0003:47
肿瘤瞭望：近年来，胰腺癌靶向治疗的主要靶点是什么？
Seufferlein博士：KRAS是胰腺癌的主要靶点，目前有针对G12C突变的I期试验正在进行当中。MSI高表达的亚型已经进行了研究，然而结果并不理想，因为TMB高表达的患者比例非常低。目前已经有了一些靶向特定分子改变的药物，尤其是在胰腺癌KRAS野生亚型中，如NRG融合、NTRK扩增、ERBB2扩增和BRAF突变是可靶向的。对于伴DNA损伤修复改变的胰腺癌患者，铂类治疗可能有效。POLOⅢ期临床试验研究结果表明，针对存在胚系BRCA突变的胰腺癌患者，PARP抑制剂奥拉帕尼维持治疗使患者中位无进展生存期延长近一倍，并降低47%的疾病进展风险。
肿瘤瞭望：我们是否应对胰腺癌患者进行KRAS筛查？Dhn帝国网站管理系统
Seufferlein博士：我们在大会上看到了来自中国的试验，对于KRAS野生型胰腺癌患者，吉西他滨与尼莫珠单抗联合使用提高了患者的总生存率，这个III期临床试验的结果令人信服。以前也有来自德国的II期临床试验数据，但KRAS野生型患者的病例数很少。现在我们有了更丰富的亚组分析数据，使得结果更具说服力。在KRAS野生亚型中，我们还发现了一些其他有意义的突变。使用NGS、 RNA测序或混合捕获测序等方法时，我们可以鉴别出MSI高表达甚至其他的突变类型，如TSC途径上调的患者可使用依维莫司，全世界有很多相关临床试验正在进行中。再比如，erlotinib可用于具有NRG融合的患者，而entrectinib可用于伴NTRK或ROS改变的患者。当这些患者使用常规化疗发生疾病进展时，已经有很多可选择的靶向药物。此外，从经济效益方面来说，针对10%的KRAS野生型患者进行NGS检测，能更容易发现治疗靶点。
